Pri miših je poskusno zdravilo za zdravljenje Rettovega sindroma pokazala, da je bolezen reverzibilna

Znanstveniki iz Cold Spring Harbor Laboratory Laboratory (CSHL) so razvili presenetljivo nov pristop k zdravljenju Rettovega sindroma - hudo motnjo avtističnega spektra, ki prizadene 1 na 10.000 ljudi, večinoma - dekleta. V članku, ki je izšel 27. julij 2015 na spletni strani revije Journal of Clinical Investigation, so Profesor Nicholas Slim in njegovi kolegi so pokazale, da je zdravljenje z nizko molekulsko maso zdravila bistveno poveča življenjsko dobo moških miših, ki so po vzoru Rettovega sindrom, in izboljšuje nekatere vedenjskih simptomov bolezni modeli mišjih samicah.

Rentgensko kristalografijo kaže na atomskem nivoju, kaj je poskusna drog Profesor Tonks Rettov sindrom, imenovan CPT157633, veže na njegovo tarčo - encim za PTP1B, ki pomaga uravnavati ključno presnovno signalne kaskade.

"Trenutno ni modifikacijo zdravljenje Rettovega sindroma, - je dejal dr Tonks - in pozornost večine sodobnih metod zdravljenja se osredotoča na upravljanje simptome. Naš pristop je nova strategija. V študiji imamo jasne dokaze pri miših, ki lahko dejansko obrne nazaj simptomov - to potrjuje koncept, da je bolezen nepopravljive in se ne more odzvati na zdravljenje s pomočjo majhnih molekul zdravil ".

Rettov sindrom - dedna bolezen povezana z kromosom X, kar je v nasprotju možgane in živčni sistem. To je posledica mutacij v MeCP2 gen, imenovan X kromosom, ki ureja delovanje drugih genov. Samci imajo eno kopijo kromosoma X in en izvod Y kromosoma. Ženske nimajo Y kromosomom in imajo dve kromosomov X, od katerih je eden na splošno inaktivirana.

Fantje, ki so rojeni z mutacijo v MeCP2, nimajo še eno kopijo gena, in pogosto umre v prvem letu ali dveh. Dekleta z mutacijo pogosto preživijo, ker imajo še eno kopijo gena. Prvo leto ali dve svojega življenja so pogosto normalno, vendar je pri starosti dveh let, z začetkom razvojne motnje, vključno s prenehanjem razvoja možganov, nenormalna hoja, izguba pridobljenih socialnih veščin. 9 od 10 bolnikov z Rettovega sindromom - dekle, kot večina fantov ne preživeti povojih.

Spodbujanje raziskav, ki so poročali, 27. julij 2015, - produkt 25 let raziskav, ki jih profesor Tonks izvaja. Leta 1988, Nicholas godu Tonks biokemik odkrili encim, imenovan PTP1B, ki najprej pojavila v družini proteinov, ki trenutno predstavljajo 105 vidov- čemer fosfataze, ti encimi odstrani fosfatne skupine iz drugih proteinov. Ti encimi so osrednji akterji v fazah signalov, poslanih med celicami in znotraj njih, za nadzor temeljne procese, kot so rast in presnovo.

Dejansko se je izkazalo, da je PTP1B sodeluje pri zatiranju prenosnega signala s pomočjo hormona inzulin in leptin, ki je vsakokrat, bistvena za patologijo diabetesa in debelosti. Zato so zdravila, ki zavirajo aktivnost PTP1B, pokazale potencial nove pristope za zdravljenje teh hudih bolezni. Identifikacija in karakterizacija teh zdravil in je bil eden izmed področij raziskovalne skupine prof Tonks.

Slika prikazuje, kako pri zdravih posameznikih (leva stran), živčni rastni faktor BDNF stimulira signaliziranje via TRKB receptorja v možganskih celicah. PTP1B gen MeCP2 ohranja nizko raven, ki odpira pot. Pri bolnikih z Rettovega sindroma (desna stran) izguba MeCP2 funkcije vodi do znatnega povečanja stopenj PTP1B, ki inhibira pot, po kateri normalna BDNF inicira signalizacijo preko TRKB.

Eksperimentalni drog, razvit v laboratoriju profesorja Tonks inhibira PTP1B pri miših vzoru Rettovega sindroma, učinkovito sprostitev zavornega prenosa signalov BDNF-TRKB. Potem je prišlo do regresije simptomov Rettovega sindroma. MeCP2-gen zavira izražanje PTP1B, ki ojača BDNF inducirano signalizacijo preko protein tirozin kinaze TRKB. Funkcionalna izguba MeCP2 z Rettovega sindromom vodi k povečanju stopenj PTP1B, ki zmanjšuje prenos BDNF-TRKB signalov.

Zavedajoč se, da regulacija metabolizma zdi, da Rettov sindrom nenormalno Navasona Krishnan, raziskovalni sodelavec delajo pri profesorju Tonks predlagal uporabo zaviralcev PTP1B preučiti, ali vpliva enega od simptomov te bolezni.

prej je pokazala, da so bile vrednosti PTP1B nenormalno povišan v mišjih modelih. To je spodbudno znamenje, da lahko zaviralci PTP1B koristi Rettovega sindrom pri miših. Mladi mišjih primanjkuje MeCP2-gen (analog humanega gena MeCP2, ki je udeležen pri Rettovega sindroma), eden izmed inhibitorjev PTP1B povečalo povprečno življenjsko dobo 50 dni do okoli 75 dni. Še ena molekula delal še bolje, povečuje preživetje na 90 dni.

V bolj zrele ženske mišjem modelu bolezni, zaviralcev PTP1B izboljša simptome pri vedenjskih testov. V enem testu, nato pritiskom noge (analogno stereotaksičen premikov rok pri ljudeh) zmanjša po inhibitorja dajanje PTP1B - frekvenca v obdelanih miših zmanjšala za 25%, od približno 100% pred zdravljenjem.

Sprehod v testu, miši modeliranje Rettovega sindroma, ki so dani na obračalnem kolesu so bile le deloma funkcija za obnovitev - so lahko ostanejo brez pada na kolesu znatno dlje kot miši, ki simulira bolezni, pri čemer zdravljenje ne izvaja.

Profesor Tonks, dr Krishnan in sodelavci želel vedeti, ali so opazovana izboljšanje lastnosti odgovoren le za ureditev zaviralcev glukoze PTP1B, ki so bile uporabljene v poskusih. Ko je model miši zdravljenja izvede dve glavni zdravil za diabetes - metformina in rosiglitazona - opazili nobenega izboljšanja. To potrjuje, da je uvedba zaviralcev PTP1B nekaj drugega. Ampak kaj?

Relativno dečki, rojeni z mutacijami MeCP2 gena, ki vodijo k razvoju Rettovega sindroma, preživi. Pri mišjih samcih, ki model Rettovega sindroma, povečanih mediana preživetja od približno 50 dni pri živalih, ki niso bili zdravljeni CPT157633 UA0713 in eksperimentalne drog do okoli 75 do 90 dni, v tem zaporedju, po zdravljenju vsake od teh spojin.

Nadaljnji poskusi so pokazali povezavo mezhduPTP1B in nevrotrofični rastni faktor, imenovan BDNF, kar je zelo pomembno za razvoj zgodnjega možganov (in za svoje nadaljnje delovanje). BDNF komunicira z celične receptorje, ki se imenuje TrkB ("proga-B".) "V normalnih pogojih nivoji PTP1B so nizki, kar signalizacijo preko TrkB, - pojasnjuje Profesor Tonks.

- Ko so Rettov sindrom, ravni PTP1B zelo visoka, in prenos signalov prek oslabljenem TRKB ". To potrjuje na ravni razlago molekularno zakaj zaviralci PTP1B pomoč pri izboljšanju simptomov Rettovega sindroma. "Ko vas ingibiruete od PTP1B, kot tudi naše izdelke, obnovite prenos BDNF signalizacije preko receptorjev TRKB», - pravi.

Nekatere od sedanjih prizadevanj za razvoj zdravil, se nagibajo k krepitvi način TRKB Rettovega sindrom obnoviti odgovore BDNF. Vendar pa ti pristopi ne upoštevajo ovire, ki so visoke stopnje PTP1B.

Profesor Tonks ga primerja s poskusom za vožnjo, medtem ko pritisnete pedal za plin in zavore. "Ker PTP1B deluje kot" zavore "v modelu Rettovega sindroma, - pravi, - naš pristop zatreti PTP1B pokazali, kaj se zgodi, če si preprosto vzeti stopalo z zavoro!"

Laboratorij profesorja Tonks že začeli sodelovati z drugimi strokovnjaki v klinične manifestacije Rettovega sindroma, da bi bolje razumeli, kako se bo zaviranje PTP1B spremeniti različne učinke bolezni na telesu.