Raziskovalci so ugotovili, mehanizem skeletnih atrofije mišic v kongestivnega srčnega popuščanja

To je paradoks: pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem izgubijo skeletne mišične mase, vendar je njihova srčne mišice je, da se zagotovi telo z ustreznim krvi in ​​dostavo kisika povečala.

Znano je, da ima protein angiotenzin II patološkega vlogo v tem procesu, vendar ni mehanizmi ostajajo neznani. Zdaj, po sedmih letih od izbruha puzzle, biolog, dr Philippe Dubois in kardiolog dr Jens Fielitts Centra za poskusne in kliničnih raziskav, v tesnem sodelovanju z Max Delbrück klinično kompleksne Charite na podlagi Univerzi Humboldt v Berlinu Centra za molekularno medicino, in v sodelovanju z molekularno biolog, profesor Eric N. Olson (University of Texas Medical center, Dallas) izpostavil proces in novih terapevtskih ciljev, opredeljenih v raziskave v reviji Circulation.

Kongestivno srčno popuščanje je vodilni vzrok smrti v razvitih državah. Bolezen je iz različnih razlogov, vključno zvišan krvni tlak, bolezni srca in ožilja, diabetesa. "Z izboljšanjem zdravstvene oskrbe, lahko zdaj opravljajo učinkovito zdravljenje za bolnike s srčnim popuščanjem lahko izboljša svojo napoved, to pomeni, da razširijo svoje življenje. Vendar pa to vodi tudi na dejstvo, da obstaja več bolnikih s hudo srčno popuščanje. Izgubijo težo, ki poslabšuje njihov položaj in smrtno nevarne. To je predvsem zaradi izčrpavanja skeletne mišice, ki se imenuje tudi skeletnih atrofijo mišic, kar vodi do zmanjšanja mišične moči. Na žalost pa ne moremo uspešno zdravljenje bolezni je stran, "- je dejal dr Fielitts.

Angiotenzin II povzroči mišične atrofije

Iz prejšnjih raziskav je znano, da je aktivacija sistema renin-angiotenzin, pri bolnikih s srčnim popuščanjem vodi skeletne atrofijo mišic. Ta kompleksen sistem hormonov in encimov običajno uravnava ravnovesje vode in elektrolitov telesa, kot tudi krvni tlak. Bolniki s srčnim popuščanjem imajo povišano krvnih nivojev komponente sistema - angiotenzina II.

znano je tudi, da je angiotenzina II vzrok za mišične atrofije. Angiotenzin II aktivira ubikvitin-proteasomskih sistem - sistem za razgradnjo telesnih beljakovin - z uporabo tvorbo mišičnega encima, ki deluje kot stikalo. Takoj, ko je mišica encim MuRF1 aktiviran ubikvitin-proteasoma sistem pokvari mišičnih beljakovin pri bolnikih, ki povzročajo mišice, da postanejo tanjše in šibkejše.

Če bolnikih, ki prejemajo angiotenzinske konvertaze (ACE), ki se izčrpavanje skeletne mišice zmanjša. inhibitorji ACE preprečujejo tvorbo angiotenzina II in se običajno uporabljajo pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem. "Čeprav so ACE inhibitorji učinkoviti, ne morejo popolnoma ustavi proces mišične atrofije. Pogosto, v 5-10 letih, zdravljenje postane neučinkovita, "- je dejal dr Fielitts, pojasnjuje problem.

Nov krmiljenje in signalizacijo

Poleg tega je natančna signalni poti, ki povečuje tvorbo angiotenzina II MuRF1, še vedno ni popolnoma razumljiva. Toda popolno razumevanje je treba iskati nove pristope za izboljšanje zdravljenja. Zato, dr Fielitts in njegovi kolegi želeli izvedeti, kako točno angiotenzin II povečuje MuRF1 tvorbo v mišičnih celicah in signalno pot, ki ureja mišični encim.

Če želite to narediti, se izvaja presejalni cDNA izraz knjižnico človeške DNK na skeletne mišice, ki vsebuje 250.000 posamezne cDNA izražanje plazmidov, v upanju, da odkrijejo nove transkripcijske faktorje, ki lahko uravnavajo MuRF1 mišice. In so našli, kar so iskali - transkripcijski faktor, EB (TFEB). Veže s posebnimi krmilniki v MuRF1 gena in tako sproži nastajanje mišičnega encima. Raziskovalci so dokazali, da TFEB MuRF1 poveča izražanje v mišičnih celicah 70-krat. Tako TFEB je najmočnejše aktivator izražanja MuRF1, do sedaj znanih in ključne komponente mišične atrofije.

Toda obstajajo še drugi pomembni elementi v tem zapletenem mehanizmu regulacije, ki je nazadnje privedlo angiotenzin II. Aktivnost tako pomembno transkripcijski faktor kot TFEB treba nadzorovati z dobro uveljavljene mreže proteinov, in je le mreža reguliranje TFEB aktivnosti, ki identificira in podrobno opisan raziskovalci.

Eden od teh regulatornih proteinov HDAC5 encim. To zavira aktivnost transkripcijski faktor TFEB. Kot rezultat, proizvaja manj MuRF1, kar torej zmanjšuje izgubo mišične mase. Drugi encim - protein kinaza D1, - ki se lahko aktivira z angiotenzinom II, in nato premakne na celičnem jedru, je odgovoren za zaščitno encim HDAC5 izhod iz celičnem jedru in s tem aktivira ekspresijo TFEB. To je povzročilo povečanje tvorbe MuRF1 in povzroči razgradnjo mišičnih beljakovin.

Protein kinazo D1, s ​​tem pa je še en lopov v postopku, ki so raziskovalci preučevali v kulturah mišičnih celicah in na miših. "Ob podrobno poznavanje te nove signalizacijske poti in različnih možnih ciljev, upamo, da bomo preprečili atrofijo pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem," - pravi dr Fielitts.