Analgin (analgin) - navodila, uporaba ocen

Analgin (ANALGIN) - navodila, uporaba ocen
vsebina:
oblika sproščanjem
Opis dozirnih oblik
Zgodovina izuma dipirona
uvod
opis
farmakokinetika
Drugi farmakokinetični podatki
analgetični učinek
Protivnetni učinek
antipiretik učinek
krče ukrepi
Drugi učinki dipirona
supresija kostnega mozga
anafilaktične reakcije
kožne reakcije
Vpliv na prebavnem traktu
Vpliv na dihalnem sistemu
Vpliv na kardiovaskularni sistem
Vpliv na ledvicah
učinkovitost odpornost in / ali tolerance učinki
Klinična uporaba dipirona
Uporaba dipirona pri posebnih skupinah bolnikov
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
selektivnega inhibitorja privzema serotonina
sulfoniluree
Potenciranje analgetika učinka
Interakcija z opiati
kontraindikacije
Doziranje in upravo
overdose
Pogoji skladiščenja analginum
rok trajanja
Status aplikacija metamizol po vsem svetu
analogi

Aktivna snov: metamizol natrijev (Metamizolesodium)

ATC: N02BB02 metamizol

Farmakoterapevtska skupina: Analgetiki in antipiretiki.

Molekulska formula:C₁₃H₁₇N₃O₄SNA

oblika sproščanjem

• Vbrizganje 500 mg / ml ampule 1 ml, 2 ml.
• 500 mg tablete

Opis dozirnih oblik

Tablete bele ali rahlo rumenkaste, Valium, z zarezo in posnetja grenkega okusa.

Raztopina za injiciranje - brezbarvno ali rumenkasto prozorna raztopina

Zgodovina izuma dipirona

Nemški kemik Ludwig Knorr (1859-1921)

Nemški kemik Ludwig Knorr bil študent Emil Fischer, dobitnik Nobelove nagrade za kemijo leta 1902. V 1880 Ludwig Knorr poskuša biti sintetiziramo iz derivatov fenilhidrazin kinolon in namesto sintetiziramo pirazolnega derivata, ki po metilacije je preoblikoval v fenazona, imenovane tudi antipirina. Antipirina velja za "očeta" sodobnih antipiretičnih analgetikov. Prodaja zdravila je bila zelo velika, in v 1890, kemiki v družbi TeerfarbenfabrikMeister, Lucius&Co. (Predhodnik Hoechst AG, ki je kasneje postala farmacevtska družba Sanofi) ustvaril drug derivat imenovano pyramidon, kar je trikrat več aktivna antipirina.

Leta 1893 je Friedrich Stolz pri Hoechst AG povzročajo derivata antipirina - aminopyrine. Kasneje, kemiki od Hoechst AG pod imenom povzročajo derivat melubrin (aminometansulfonat antipirina natrijeve soli), ki se je začelo uporabljati v 1913 letu. Leta 1920, tik pred smrtjo, Ludwig Knorr sintetiziramo metamizol, ki je derivat metil melubrina. Metamizol na farmacevtskem trgu je prišel leta 1922, po smrti njenega izumitelja, z naslovom Novalgin. Proizvaja zdravilo farmacevtskega podjetja Hoechst AG.

uvod

Analgin - je priljubljena analgetik, non-opioidne drog se pogosto uporablja v medicini. V nekaterih primerih to pomeni, da še naprej napačno razvrščen kot nesteroidna protivnetna zdravila. Metamizol (analgin) je predzdravilo, ki razgradi spontano po oralnem dajanju na strukturno sorodne pirazolon spojino. Poleg svojega analgetičnega učinka analgin je anipireticheskim (antipiretik) in antispazmodično sredstvo. Mehanizem delovanja je odgovoren za učinek analgetično, kompleksne, in najbolj verjetna, glede na inhibicijo osrednjega COX-3 aktivacija opioidergični sistema in sistema kanabinoidnih. Analgin lahko blokirajo mehanizme prostaglandinzavisimy prostaglandinnezavisimye in kuge, LPS inducirane, ki potrjuje, da je to zdravilo antipiretik prepoznavnost ukrepov, ki se jasno razlikuje od mehanizma delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil. Mehanizem odgovoren za spazmolitično učinka analgin je povezana s supresijo sproščanja intracelularnega Ca2 + z zmanjšanjem sinteze inozitol fosfatov. Metamizol pridom uporabimo za zdravljenje bolečine različnih etiologij, spastičnega stanj, zlasti vplivajo prebavnega trakta, in vročina, ki je odporen na druga zdravljenja. Sočasna uporaba morfina in dipirona vzrokov superadditivnyeantinotsitseptivnye učinke.

Analgin - relativno varna priprava farmacevtska, čeprav ni povsem brez neželenih učinkov. Med temi stranskimi učinki, najbolj resna, ki povzroča največjo količino polemik je njegov mielotoksičnimi učinek. Zdi se, da je bilo v preteklosti, je tveganje, metamizol povzroča agranulocitoze pretirana. Kljub dokazom, ki kaže, da ni nevarnost teratogenih in embriotoksičnih učinkov, zdravilo ne sme dajati nosečnicam.

opis

Analgin - je eden od najmočnejših neopioidni analgetik zdravil, ki se uporabljajo v medicini. Trenutno je metamizol natrijev razvrščen kot ne-opioidni analgetik (Vazquezetal. 2005, Chaparroetal. 2012, Escobaretal. 2012), čeprav je že več let je veljal za nesteroidno protivnetno zdravilo (BatuandErol 2007, L pez-Munozetal. 2008, Smithetal. 2008, Dominguez -Ramirezetal. 2010). V luči tega, kar je znano trenutno taka opredelitev ni pravilna, ker za razliko od nesteroidnih protivnetnih zdravil, dipirona mehanizem delovanja je odvisen od zatiranja centralne tsikooksigenazy-3 (COX-3) (Chandrasekharanetal. 2002, Munozetal. 2010).

Kemično metamizol natrijev - natrijeva sol [(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil-1H-pirazol-4-il) metilamino] metansulfonsko kislino (Rogoschetal 2012). Analgin je na voljo kot raztopina za injiciranje in tablet.

V nekaterih državah, je metamizol natrijev prepovedano uporabljati (na primer na Švedskem, Japonskem, v ZDA, Veliki Britaniji, Avstraliji in Iran), vendar je v mnogih državah (nekatere evropske države, Azija in Južna Amerika), je še vedno pogosto uporablja v medicini (v obliki zdravila na recept) in veterinarska (Edwardsetal. 2001, Wesseletal. 2006, Baumgartneretal. 2009, Imagawaetal. 2011).

Metamizol - bela ali bela s komaj opazno rumenkast belega kristalnega praška, hitro razpade v prisotnosti vlage. Večjih topen v vodi (1: 1,5), vodna raztopina ima pH 6-7,5. To je topen v etanolu (1: 60-1: 80), praktično netopen v etru, kloroformu, acetonu.

farmakokinetika

Pri opisovanju farmakokinetične lastnosti dipirona, dejansko nanaša na značilnosti njenih metabolitov, kot metamizol natrijev je predzdravilo, ki v vodnem mediju spontano transformacijo v številnih metabolnih produktov (Vlahovetal. 1990, Levyetal. 1995). Matično zdravilo odkrili v plazmi samo za 15 minut po intravenski in peroralni uporabi - ne zazna niti v krvni plazmi ali urinu (Vlahovetal 1990). V trakta analgin prebavnega hidrolizira v 4-metilaminoantipirinu (IAA) in absorbira v tej obliki. Dokazano je, da je bila po peroralnem dajanju Analgin 750 mg IAA biološka 85%, največja koncentracija (Cmax) je ta metabolit doseženo z 1.2-2.0 ur, in njegov volumen porazdelitve (Vd) je približno 1,15 l / kg. Absolutna biološka uporabnost po intramuskularno in rektalno dajanje je 87% in 54%, v tem zaporedju (Levyetal. 1995). Nadalje presnovi MAA, s povprečnim razpolovnim časom 2,6 do 3,25 ur, 4-formilaminoantipirina (FAA), ki je konec metabolit, ter - 4-aminoantipirin (AA) (Levyetal 1995). AA je acetiliran 4-atsetilaminoantipirina (AAA) (Vlahovetal. 1990, Levyetal. 1995, Rogoschetal. 2012).

Slika 1. Metanatrijev bolizmmetamizola

AA in MAA so aktivni metaboliti, medtem AAA in FAA - spojine, ki imajo farmakološke aktivnosti (WeithmannandAlpermann 1985, Vlahovetal 1990). Poleg tega MAA in AA so nadalje pretvorba v aktivno arahidonoilamidy katerih prisotnost je bila zaznana v možganih in hrbtenjači miši (Rogoschetal. 2012). Arahidonoilamidy tvorjen s maščobne kisline amid hidrolaze - encimom, ki ga najdemo v visokih koncentracijah v možganih, kar potrjuje predpostavko, da so te spojine sintetiziranega v centralnem živčnem sistemu. Kljub temu pa ne smemo zavrniti možnosti, da imajo te spojine obrobno izvor, saj jetra drugo telo, v kateri je bila odkrita visoka ekspresija amidne hidrolaze maščobne kisline. Poleg tega je znano, da lahko dipirona derivati ​​(IBA, AA, FA in AAA) prehaja zlahka krvno-možgansko pregrado, njihova koncentracija v cerebrospinalni tekočini - čeprav je nižja kot v krvni plazmi - je dovolj visoka, da povzroči terapevtski učinek (Cohenetal . 1998)

Izločanje. Večina danega odmerka izloči skozi ledvica v metabolitov obliki AAA (približno 50%) AMF (približno 25%), AA (približno 15%) in MAA (približno 10%). Pri ljudeh VolzandKelner (109) je dalo 6 metamizol metabolitov v urinu po peroralni uporabi. Štirje od njih so identični tistim v krvni plazmi. Preostali neznani snovi vsebujejo vsaj dva metabolitov, vključno s konjugirano-4 gidroksiantipirin predvidoma glukuronid.

Razpolovna doba. Odprava obeh aktivnih metabolitov (Maa in AA) je odvisno malo od odmerka. Pri zdravih ljudi, je v območju od 2,5 do MAA urah (750 mg metamizol) do 3,5 ure (3000 mg metamizol) - in za UE - 4 ur do 5,5 ur. Izločanje MAA podaljšanim pri starejših (t1 / 2 = 4,5 ure) v primerjavi s mlade (t1 / 2 = 2,5 ure). Podaljšanje korelira z očistkom kreatinina.

Drugi farmakokinetični podatki

Motnje v delovanju jeter: Pri bolnikih s kronično jetrno boleznijo, izmenjava metamizol metabolitov zmanjša. Asimptomatskih HBV prevozniki z testov normalne jetrne funkcije dokazati oslabljena oksidativno presnovo metamizol, v primerjavi z zdravimi ljudmi. Pri bolnikih z okvaro ledvic odprava dovolj IAA upočasnila v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Bolniki s cirozo čas povprečno razpolovno dobo IAA iz krvne plazme poveča 4-krat v primerjavi z zdravimi ljudmi.

Odpoved ledvic: ni našel metamizol odprave kršitve pri bolnikih s bolnikih s kronično ledvično odpovedjo. Vendar lahko kritično bolnih bolnikov z akutno ledvično odpovedjo biti podaljšan razpolovni čas IAA, od 2,5 ure do več kot 40 ur, kar lahko prispeva k resne reakcije zaradi kopičenja zdravila. Pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic ali okvaro srca in ožilja zaradi šoka bo morda treba spremeniti odmerjanje zdravil.

Starejši ljudje: v populacijski farmakokinetični analizi IAA, ki je vključevala 153 bolnikov, Levyetal. Prišli smo do zaključka, da je starost pomemben napovednik kopičenje IAA. Rezultati analize so pokazali pomembne razlike v farmakokinetiki udeležencev raziskave, kot tudi znatno zmanjšanje očistka s starostjo.

analgetični učinek

Čeprav je bil natrijev metamizol uspešno uporabljajo že več kot 90 let, njegov mehanizem delovanja še ni povsem pojasnjen. Sčasoma, metamizol natrijev šteje neselektivna inhibitor COX-1 in COX-2 (Hinzetal. 2007, Pierreetal. 2007, Rogoschetal. 2012). Mehanizem delovanja sodeluje pri njenem analgetičnega učinka, kompleks (Slika 1) Verjetno je ta učinek se doseže z učinkovanjem COX-3 in opioidergični in vpliv na kanabinoidnih sistemu.

Razmislek mehanizme, ki sodelujejo pri učinkov dipirona, je bilo podprto z odprtjem izoformtsiklooksigenazy. Po poročilih, metamizol natrijevih deluje kot anestetik zdravila, ki inhibirajo COX-3- (Chandrasekharanetal., 2002, SchugandManopas 2007, Mu ozetal. 2010). Ta mehanizem na primer, od doseženih rezultatov Chandrasekharanetal. (2002), ki je ugotovila, da je, kot je paracetamol, phenacetin in antipirina, ima metamizol zavira aktivnost COX-3 v možganih psov. COX-3 - je spojna varianta COX-1, ki se proizvaja predvsem v centralnem živčnem sistemu (Chandrasekharanetal 2002.). Inhibicija COX-3 vodi do zmanjšanja sinteze E2 (PGE2), prostaglandina. Kot rezultat blokirajo sintezo PGE2 v centralnem živčnem sistemu, občutljive nociceptorji (m. E. perifernih nociceptorjev) reduciramo s mediatorjev bolečine, kar pomeni, da se razdražljivost teh receptorjev zmanjša in s tem doseže analgetični učinek (Chandrasekharanetal. 2002, Munozetal. 2010 ).

Ne glede na inhibicijo sinteze PGE2, drugi mehanizmi so vključeni v analgetičnega učinka analgin. Kanabinoide sistem, ki je sistem, ki igra pomembno vlogo pri uravnavanju bolečine, najbolj verjetno, da se vključijo v ta namen. Rogoschetal. (2012) so ugotovili, da arahidonoilamidy aktivni metaboliti metamizol, t. E. AA in MAA so agonisti na receptorju tipa kanabinoid 1, ki receptorji so tudi člani navzdolnje protinociceptivnega sistema. To je že dobro znano dejstvo, da aktiviranje kanabinoidnih tipa receptorja 1. zmanjšuje prenos GABAergic v sivih okoli cerebralne vodovoda da dezingibiruet aktivacijsko nevronov (v glavnem glutaminerge) in sproži protinocicepcijo, zaradi aktiviranja spuščajoče poti (RutkowskaandJamontt 2005). Prispevek sistem kanabinoidnih v mehanizmu analgetik dipirona naj tudi Escobaretal. (2012), ki je izkazala. To je protinociceptivni učinek zdravila zniža po mikroinjiciranje antagonista tipa kanabinoidnega receptorja 1 pri sivih možganov okoli vodovodno omrežje ali lezije rostralnog ventromedial sredici regiji.

Tretji mehanizem, ki je verjetno, da bo sodeloval pri indukcijo analgezija metamizol - je aktivacija endogenega sistema opioidergični. sumili Ta mehanizem Tortorici in Vanegas (2000), ki je pokazala, da mikroinektsiimetamizola v lezije rostralnog ventromedial območju podaljšana hrbtenjača povzroča protinocicepcijo v budnimi podganah in nadaljnjih usmrtitev, inducira toleranco na metamizol in navzkrižno toleranco za morfin (lezije rostralnog ventromedial območju podaljšana hrbtenjača je glavni kraj opioidergični analgezija). Poleg tega so te raziskovalci pokazali, da, ker so učinki zmanjšana mikroinektsiymetamizola mikroinektsiyaminaloksona (t. E. receptorski antagonist opioidergični) na istem mestu, je treba te učinke povezane z lokalnimi endogenih opioidov. Njihove ugotovitve so bile potrjene z drugimi raziskovalci (Vazquezetal. 2005), ki je pokazala, da je nalokson v lezije rostralnog ventromedial sredici regiji podganah prekinja protinociceptivni učinek sistemsko apliciranega metamizol, kar potrjuje, da so njeni učinki nastanejo z opioidergični sistem (Vazquezetal. 2005).

Protivnetni učinek

Čeprav je že več let analginum razvrščena kot nesteroidna protivnetna zdravila, ki se zdaj šteje, da je le zelo majhen protivnetni učinek (Camposetal. 1999, Botting 2000 Chandrasekharanetal. 2002, Rogoschetal. 2012), kar je verjetno posledica njegove slabe zatiranja COX-1 in COX-2 (Botting 2000). Nedvomno zdravilo zavira COX-3 je bolj močno. Čeprav se je izkazalo, da metamizol zavira COX-1 in COX-2 (Camposetal. 1999, Hinzetal. 2007, Pierreetal. 2007), da ni zaupanja v klinični pomen tega učinka, kot dokaz, da se lahko to zdravilo povzroči pomembno protivnetno ukrep ni dovolj.

Možno je, da so šibko periferna protivnetni učinek analgin z močnim supresijo nahaja v CNS COX-3 povezana z visoko aktivnostjo amidne hidrolaze maščobne kisline v CNS (Rogoschetal. 2012). Ta ugotovitev izhaja iz metamizol konverzije zlasti aktivni v aktivnih metabolitov osrednjega živčevja.

antipiretik učinek

Mehanizmi, ki sodelujejo pri antipiretika učinkovanju NSAID običajno povezana z njihovo sposobnostjo, da blokira COX-1 in / ali COX-2 v centralnem živčnem sistemu (Botting 2006). Podobno nesteroidna protivnetna zdravila, metamizol zagotavlja jasne antipiretično, vendar podatkov o tem mehanizmu so protislovni. Medtem ko so nekatere študije poročajo, da je antipiretik učinek metamizol odvisen zatiranju sinteze PGE2 (Shimadaetal. 1994, Kanashiroetal. 2009), medtem ko drugi menijo, da to ni tako (DeSouzaetal. 2002, Pessinietal. 2006, Malvaretal. 2011). Nedavno je bilo dokazano, da metamizol lahko blokira prostaglandinzavisimye in prostaglandinnezavisimye mehanizme kuge, LPS povzroča, kar kaže, da ima zdravilo profil antipiretik delovanja, ki se jasno razlikuje od drugih zaviralcev COX, ki so lahko koristni pri zdravljenju kuge (Malvaretal. 2011 ). Zanimivo je, da je ta študija pokazala, da čeprav metamizol zmanjša koncentracijo PGE2 v krvni plazmi in cerebrospinalni tekočini, to ne zavira sintezo PGE2 v hipotalamusu, za razliko indometacin, ki pripada NSAID (Malvaretal. 2011). To kaže, da je antipiretik učinek metamizol neodvisnega zatiranja sinteze PGE2 v hipotalamusu.

krče ukrepi

Analgin izvaja spazmolitičen učinek. Gulmezetal. (2006) dokazali učinek antispazmolično Metamizolum na Izoliran trahealne gladke mišice po morskih prašičkih. Njihovi rezultati kažejo, da metamizol penta proizvaja učinek z inhibiranjem sproščanja intraceličnega Ca2 + z zmanjšanjem sinteze inozitol fosfatov. V svoji novejši raziskavi so raziskovalci dokazali, da ima naprava klinično pomembno sproščujoč učinek na gladke mišice, zlasti v malih dihalnih poteh, kar potrjuje rezultate testiranja in vitro za pojava antispazmolično učinka metamizol na zmanjšano pred tem gladkih mišic. Vprašanje, ali pospešuje metamizol standardne učinke bronhodilatator drog, je lahko predmet druge študije, ki še ni bila opravljena.

Pokazalo se je tudi, da metamizol znižuje tonus skupnega žolčevoda, mišice zapiralke od Oddi, sečil, kot tudi vplivajo na motiliteto mehurja.

Drugi učinki dipirona

V zadnjih letih se je zanimanje za ta zdravila povečal zaradi dodatnih koristi delovnih mest, kot je antiapoptotic, nevroprotektivno in proti krčem učinek. Obstajajo Študije na živalih, ki podpirajo kombinirano uporabo metamizol s terapevtske hipotermije za namen dolgoročnega nevro. V živalskih modelih metamizol zamudo nevronov škodo v hipokampusu, možganski skorji in striatum, je preprečil razvoj sekundarnega hipertermični škode, in vodi tudi do označenega nevro na možganske ishemije. Terapevtska hipotermija zmanjšuje stopnjo presnove centralnega živčnega sistema v anoksičnem poškodbe možganov in srčni zastoj, ima zaščitni učinek med intrakranialno iperatsiyah in posegi na srcu, in se uporablja tudi pri bolnikih s travmatsko poškodbo možganov za nadzor povišanega intrakranialnega tlaka.

supresija kostnega mozga

Varnost analginum je zdelo sumljivo, za več let, zaradi možnega tveganja agranulocitoze. Zaradi tega je bil metamizol prepovedan v ZDA in številnih drugih državah, čeprav je ostal na trgu v številnih drugih državah po svetu.

Metamizol lahko povzročijo agranulocitozo pri nekaterih bolnikih. Povprečna Tveganje agranulocitoze po 1 tednu zdravljenja, ki je ocenjen na 1,1 na 1 milijon bolnikov. Razvoj mehanizem lahko citotoksičnih limfocitov, ki proizvajajo celice ubijalke proti granulocitov kostnega mozga, povezanih z drogami. Predlagano je bilo, da se nekateri genetski mehanizmi lahko sodelujejo v sorodnih metamizolomagranulotsitoz. Čeprav ti pacienti pogosto ugotovljene pozitivne HLA-B24 in HLA-DqW1, so opazili tudi določene spremembe in ustavno kromosomsko delecijo kromosoma 1 (1p13), kromosom 2 (2p12), kromosom 5 (5p12). Pri pregledu pacienta iz povezanega zatiranja metamizolomagranulotsitoza bilo ugotovljeno, da ne le predhodnike mieloične celic, ampak tudi celice in multipotentne matičnih celic eritroidnogoryada. Ugotovitve Garcia-Martinezetal. (2003) kažejo, da metamizo in IAA nimajo vpliva na proces diferenciacije granulocitov in ne povzročajo apoptozo ustreznih končnih differentsiirovannyh granulocitov. Ti rezultati posredno kažejo, da je treba mehanizem povzročil metamizolomagranulotsitoza immunnoallergicheskogo izvor, saj je mogoče toksični učinek zdravila.

Druga ocena epidemioloških študij je pokazala, da je stopnja umrljivosti na milijon bolnikov, zaradi, pridobljene agranulocitoze, aplastične anemije, anafilaksijo in resnih zapletov iz zgornjega dela prebavil 0,2 do paracetamola, metamizol za 0,25, 1,85 za aspirin 5,92 za diklofenak. Avtorji ugotavljajo, da so te razlike zaradi zapletov iz prebavil, ki so postale glavni vzrok umrljivosti zaradi nesteroidnih protivnetnih zdravil povzroča. Vendar pa se nadaljuje razprava o tveganju agranulocitoze ovira nadaljnje klinične študije metamizol.

Francoska raziskava o uporabi drog in aplastične anemije ni kazala korelacije med boleznijo in predhodno uporabo izvedenih finančnih instrumentov metamizol. Mednarodna študija agranulocitoze in aplastične anemije najdemo v nekaterih področjih nekoliko povečano tveganje agranulocitoze pri bolnikih, ki jemljejo metamizol, tako kot v drugih regijah - niso prikazani. Vendar pa je treba opozoriti, da je absolutno tveganje odkrili v je ta študija zelo nizka. Na Tajskem, je skupni Tajski in ameriški znanstveniki prinesla enake rezultate, kar pomeni, ni bilo nobene povezave med uporabo metamizol in aplastične anemije. Brazilska raziskava o epidemiologiji aplastične anemije in njenih dejavnikov tveganja analizirali povezavo med zdravili in aplastične anemije, s posebnim poudarkom na metamizol. Rezultati so pokazali nobene povezave med uporabo metamizol in aplastične anemije.

Druge nedavne študije (MajandLis 2002, Ibanezetal. 2005, Basaketal. 2010) tudi kažejo, da je bilo tveganje, metamizol povzroča agranulocitoze pretirana. Raziskava Basaketal. (2010), na Poljskem od aprila 2006 do marca 2007, je pokazala, da je bilo tveganje, razvitiyametamizol povzroča agranulocitoze 0,7 primera na 1 milijon odraslih Poljakov. Je bilo, da, čeprav je bilo skupno število delovnih dni, z uporabo ustne metamizol na Poljskem med letoma 2001 in 1997. To štetje 141941459, agranulocitoza frekvenca povezana z metamizol, je grobo ocenjena 0,2 primera na 1 milijon umetnih ali dni uporabe (MajandLis 2002). Po drugi strani pa Ibanezetal. (2005) trdijo, da je bila pogostnost-metamizol povzroča agranulocitoze 0,56 primerov na milijon prebivalcev na leto.

anafilaktične reakcije

Obstajajo poročila o anafilaktičnega šoka, ki so pripeljali do smrti, z uporabo metamizol (frekvence od 1 v 5000 injekcije). Anafilaktične reakcije lahko takoj razvije po pripravi za pridobitev / injiciranje, ali po nekaj urah. Takojšnji preobčutljivostne reakcije je verjetno posredovane IgE, označen klinično edem grla in angioedem, generalizirana koprivnica, bronhospazem, vaskularni kolaps in smrt. V nizozemski raziskavi, je bila odkrita pojavnost anafilaktične reakcije na metamizol, kar je bilo 3,7 primerov na 1 milijon prebivalcev na leto. Smrtnost, povezana z uporabo metamizol, je bila 0,22 na 100 milijonov ljudi. Dejavniki tveganja za hude-metamizol povzroča alergijskih reakcij: alergija / intoleranca metamizol in drugih neopioidni analgetiki, bronhialno astmo.

Obstajajo poročila o hudih anafilaktične reakcije, brez kožnih simptomov po intravenski uporabi metamizol. Prav tako so bile opisane alergijske reakcije po zadnjem dajanju zdravila, ki se ne spremlja stranskih učinkov.

kožne reakcije

Uporaba metamizol povezana različne kožne reakcije, nespecifična vključno izpuščaj na koži, urtikarijo, morbilliform, scarlatiniform, kožni, bulozni, eksudativne izpuščaj, purpura, strupenih epidermalnyynekroliz. Obstajajo poročila o znojenje po oralni ali parenteralni uporabi metamizol. Brenneretal. poročali smo tri primere pemfigus vulgaris, ki je verjel, da so povzročila ali poslabšala sprejem metamizol. Gonzalo-Garijoetal. Poročali generalizirano ekzantematoznompustuleze 58-letni moški.

Leta 1973 BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram opozoriti, da izpuščaj po drogah pogosteje razvili v Izraelu kot v ZDA. Ob istem času, Izraelci prejeli metamizol, ker ni bil uporabljen v Združenih državah Amerike. Tveganje izpuščaja nanosu metamizol, ocenjen na 2,4% pri bolnikih, zdravljenih z njimi. V večini primerov, ne hud izpuščaj, ki ga metamizol povzroča. V redkih primerih je lahko del posplošenih reakcije na zdravila. Pirazolon povzročene urtikarija / angioedem lahko manifestacija pseudoallergic odziv na zadnje razvija, verjetno zaradi zaviranja COX.

Bolj resne in življenjsko nevarne zaplete, so kožni Steven-Johnsonov sindrom in toksična epidermalnyynekroliz (Lyellov sindrom). Vendar pa je razmerje med uporabo metamizol in teh bolezni ni statistično pomembna.

Vpliv na prebavnem traktu

Najpogostejši neželeni učinki dipirona na prebavnem traktu, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu in driska (Edwardsetal. 2001). Kljub temu, metamizol zdi, da je varna zdravila, z vidika njegovega vpliva na prebavilih, na primer, razen nesteroidni antirevmatiki. V poskusih na podganah, ki so zaužili metamizol dvakrat na dan za 14 dni, ni bilo nobenih patoloških sprememb v tankem črevesu (Shnchezetal. 2002). Berengueretal. (2002) niso opazili nobenega učinka več odmerkov metamizol na eksperimentalno induciranih razjed želodca pri podganah. Poleg tega BatuandErol (2007) dokazali, eksperimentalno, da lahko priprava zaščitni učinek na nekatere vrste želodčnih razjed. Pokazali so, da metamizolsnizhaet indeks razjede na podganah z histamina in želodčnih razjed-dietil povzroča, vendar ne spremeni indeks razjede na podganah z želodčnih razjed stresa. Njihovi rezultati kažejo, da je skupni imenovalec vključen v zaščitni učinek zdravila, je lahko njegovo sposobnost, da poveča sintezo in / ali sproščanje želodčne sluz. Poleg tega so nekatere izmed zaščitnih učinkov metamizolamogut se paradoksno zaradi svoje sposobnosti, da poveča PGE2 v želodčne vsebine (BatuandErol 2007). Tako je v zvezi z učinkom na prebavni trakt, metamizol zdi veliko varnejše nesteroidna protivnetna zdravila.

Metamizol pokazala posebno hepatotoksično potencial, vendar - kot je poudaril Drobník (2010) - tveganje za bolezni jeter med zdravljenjem s to zdravilo relativno nizka. Ta izjava temelji na podatkih iz baze podatkov o stranskih učinkih zdravil, ki so poročali, da so 105 bolnikov v 1997-2009 letih doživela nekaj motenj v dejavnosti jeter po uvedbi metamizola- v nasprotju s tem pa se je število poročil o takšnih kršitev po prejemu paracetamola je približno 4500 (Drobník 2010).

Vpliv na dihalnem sistemu

Metamizol lahko povzroči bronhospazem na aspirin občutljiv astmatike. Pri bolnikih z nestrpnosti do analgetiki v primeru alergijskih reakcij na metamizol običajno razvije astmatičnih napadov. Trenutni podatki kažejo, da lahko zaviranje COX in povečana proizvodnja tsisteinilleykotriena igrajo pomembno vlogo pri teh reakcijah obstruktivno. navzkrižne reakcije med kamor spadajo PNVP so pokazale, da povečanje imetamizolom astmatičnih napadov. Pogostost in ocena tveganja za razvoj astmatični sindroma pirazolonov neznane.

Vendar pa v eni študiji sodeluje 15 zdravih prostovoljcev in 15 bolnikov s KOPB, ki so bili zdravljeni metamizol pri 20 mg / kg. Vsi prostovoljci in bolniki s KOPB, razen pri enem bolniku, ki so zaključili študij brez kakršnih koli stranskih učinkov. Škodljivi učinki, ki so značilni dispnejo, sopenje in suh kašelj pojavila pri enem bolniku s KOPB po 45 minutah po aplikaciji metamizol. Bolnikovo stanje je popolnoma okreval po zdravljenju z bronhodilatatorji. Bolnik je bil izključen iz študije. Zveza med zdravila in bronhospazem, so ocenili kot "mogoče". So avtorji zaključili, da se metamizol lahko varno uporablja pri teh bolnikih, kadar je to. V odprti študiji pri 22 bolnikov, je bilo opaziti tudi majhno izboljšanje v funkciji dihalne poti pri astmatičnih bolnikih z zmerno obstrukcijo pretok zraka.

Vpliv na kardiovaskularni sistem

Obstajajo poročila o hipotenzije naslednji parenteralno in peroralno uporabo v metamizol. To ni nujno znak nestrpnosti s pripravo, saj je hipotenzija šteje kot povezano s postopkom (brez drog) stranski učinek.

Vpliv na ledvicah

Poslabšanje delovanja ledvic (proteinurijo oligurijo anuria) je redko opaziti. Pojav akutne intersticijski nefritis se zgodi redko, in na splošno je posledica zlorabe metamizol.

Tabela 1. Skupaj neželeni učinki, povezani z analgin

učinkovitost odpornost in / ali tolerance učinki

V živalskih študijah je bilo odstopanje za ponovno uvedbo metamizol. Mehanizem razvoja tolerance še vedno ni jasno, vendar se zdi, da je delno zaradi sprostitve endogenih opioidov. Vasquez-Rodriguezetal. so pokazali, da v lezije rostralnog ventromedial mikroinektsiimetamizola je podaljšana hrbtenjača proizvodnjo protinocicepcijo inducirane tolerance nalokson reverzibilna in navzkrižno toleranco z morfijem, in, zanimivo, navzkrižno toleranco z metamizol. Silva-Morenoetal. protinociceptivno učinkovitost je bila ocenjena metamizol in D-propoksifen kot edino sredstvo ali kombinacijo in razvoj tolerance za njihovo ponovno. Večkratna uporaba D-propoksifena ali metamizol povzročila popolno toleranco na protinociceptivne učinke 6. odmerku pri miših. Vendar pa njihova kombinacija povzroča toleranco na 15. uvodu. Živali so že tolerantne samo edino D-propoksifenil ali metamizol, njegov nadaljnji vodijo kombinacije delno obnovljena protinociceptivni učinek. V nasprotju s tem, DominiguezRamirezetal. raziskovali možnosti razvoja tolerance s kombinacijo morfina in metamizol (562,3 mg / kg in 5,6 mg / kg, v tem zaporedju) med subkronićni zdravljenja (od 6 do 12 dni) pri podganah z artritisom inducirane. Razvoja tolerance do analgetičnega učinka so opazili po 6 in 12 dni po dajanju morfina. Vendar pa je analgetični učinek proizvaja kombinacije morfija in metamizol, ostala nespremenjena (približno 100%) dve subkronicne režime zdravljenja. Ti podatki kažejo, da metamizol bistveno ublaži razvoj tolerance do morfija. Mehanizem vključeni v ta učinek metamizol, ostaja nejasno. Ti rezultati kažejo, da lahko opiati in neopiaty delijo skupne mehanizme za ukrepanje pri sistemski uporabi terapevtskih odmerkov.

Klinična uporaba dipirona

Od uvedbe leta 1922, je metamizol pogosto uporablja kot analgetik in antipiretik.

Indikacije za uporabo dipirona:

• žolčna kolika
• ledvične kolike
• krči v trebuhu
• dismenoreja
• Bolečina različnega izvora: glavobola, zobobola, nevralgije, nevritis, bolečine v mišicah, poškodbe, opekline, postoperativne bolečine, bolečine pri raku
• Vročina - metamizol uporablja kot antipiretik za kombinirano zdravljenje akutnih okužb zgornjih dihal, traheitisom, traheobronhitisom, infekcijske bolezni (gripa, ošpice, norice, itd).

Non-opioidni analgetiki so najbolj priljubljena skupina zdravil na svetu, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje akutne in kronične bolečine. V zadnjih letih, ki so jih pridobili popularnost kot sredstvo za lažje pooperativne Bolivarske uporablja sama ustaviti blago do zmerno bolečino, in, še pomembneje, kot sestavni del multimodalne analgezije (SchugandManopas 2007). Zelo dobre učinke pri zdravljenju akutne bolečine Metamizolum kombinaciji z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili so bili doseženi, vključno ketoprofen ali opioidnimi analgetiki. Učinkovitost Metamizolum za pooperativno analgezijo je bila potrjena v študijah pri ljudeh (Edwardsetal. 2001, Chaparroetal. 2012). Bigaletal. (2002) je pokazala, da metamizol intravenozno je učinkovita za zdravljenje epizodnega vrste glavobola tenzionnogo. Tayloretal. (1998) dokazali učinkovitost metamizol kot analgetik, v boju proti visceralne bolečine. Poleg tega, metamizol najde uporabo pri zdravljenju bolečine, povezane z neoplazme (Edwardsetal. 2001, Hinzetal. 2007).

Zaradi svoje močne pomirja in sproščujoč učinek, je metamizol pogosto uvedena za zdravljenje spastičnih držav, vključno kolike, ki vplivajo na prebavni trakt, obolenja in sečil. Analgetik in antispazmodičnih lastnosti Metamizolum da je zdravilo izbire pri zdravljenju boleče kolike.

Kljub antipiretične lastnosti, metamizol ni zdravilo izbire za zdravljenje povišani temperaturi, vendar pa se lahko uporablja v primerih kuge, odpornih na druge terapije (Hinzetal. 2007).

Uporaba dipirona pri posebnih skupinah bolnikov

Nosečnost in dojenje. Metamizol prehaja skozi placento. To je opisano tri primere akutne ledvične odpovedi pri oligogidroamnionom pri visokih odmerkih, predoziranju in / ali kronična uporaba metamizol med nosečnostjo. -Metamizol inducirane ledvična insuficienca med nosečnostjo je mogoče razložiti z indukcijo reverzibilne ledvične ishemije, sekundarni s preprečevanjem sinteze prostaglandinov in razvoja akutne tubulointersticijski nefritis. To naj tudi šibko povezavo med Wilms tumor pri otrocih žensk, ki metamizol so se med nosečnostjo. Dve študiji, ki temeljijo na prebivalstvu, opravljene na Madžarskem in v Braziliji, poroča nobene povezave Metamizolum z prirojenih anomalij, smrti ploda, prezgodnji porod ali nizko porodno težo.

Po peroralni uporabi, mati, metamizol in njegovih presnovkov v materinem mleku v dovolj velikih količinah. Našli so ga v krvi in ​​urinu dojenčkov, ki so dojeni, in lahko povzroči njihove farmakološke učinke. Kljub temu, da se metamizol ni priporočeno za uporabo med dojenjem, Shavesetal. To je poročal, da je eden od samih najpogosteje predpisanih zdravil, ki jih doječe matere v Braziliji (- paracetamolom 31,5% rabe metamizol, 17,9%) uporablja.

Otroci. Analgin se sme uporabljati samo takrat, ko so bili drugi načini nadzora resne ali življenjsko nevarne kuge neuspešna, ali če bolnik ne prenaša drugih antipiretiki.

Starejši bolniki. Klinične študije metamizol ne vključujejo zadostno število oseb, starih 65 let in več, da se ugotovi, ali njihov odziv na analginum odziva mlajši ljudje razlikujejo. Obstajajo poročila, da klinične izkušnje niso ugotovljene razlike v odgovorih med starejšim, da metamizol in mlajših bolnikih.

Spremljajočih bolezni.Brunketal. Metamizol presnova raziskali pri bolnikih z motnjami ščitnice. V 8 zdravih osebah ni bilo nobenih sprememb ugotovljeno presnovo metamizol pri imenovanju liothyronine. Učinek hipotiroidizem na presnovo metamizol so preučevali pri 6 bolnikih in vplivom hipertiroidizma - 2 bolnikih. Pri bolnikih s hipotiroidizmom, so zvišane vrednosti metamizol plazmi in izločanje AA (4-aminoantipirin, metamizol aktiven metabolit) v urinu je snizhena- zdravljenje hipotiroidizma liothyronine delno popravi. Pri bolnikih z hipertiroidizma, so bile vrednosti metamizol plazmi normalno in izločanje v AA urin snizilas- zdravljenje hipertiroidizma povečano izločanje AA normalno. Ti rezultati potrjujejo, da ljudje pomanjkanje ščitničnega hormona zmanjša n-demetilirovaniemetamizola, in ta presežek endogenega ščitničnega hormona ima lahko enak učinek.

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. V okviru priporočenih odmerkih, ni podatkov o vigilance poslabšanja. Ni poročil nedopustnega vplivanja prejme dipirona na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa je pri višjih odmerkih ali v primeru sočasne uporabe alkohola, je treba opozoriti, da se lahko zmanjša sposobnost vožnje, upravljanje s stroji ali opravljanje nevarne dejavnosti.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Presnova IAA sodeluje encim citokrom P450 3A4. Presnova vključuje CYP3A4 rezultate izoencima v več klinično pomembnih interakcij z drugimi zdravili. Sočasna uporaba z drugimi zdravili presnavljajo s CYP3A4, lahko inhibitorji CYP3A4 ali induktorji privede do razvoja vzaemodeystvy.

Tabela 2. interakcije drog metamizol.

Zangeretal. poročali, da je CYP2B6 izoencima pri ljudeh povzroča številne droge in kemikalije, vključno analgin. Za zdravila, ki so substrati za CYP2B6, vključujejo: bupropion, ciklofosfamid, ketamin, mperidin, propofola, selegilin. Metamizolum interakcija s temi sredstvi je še vedno slabo razumljen.

Potenciranje analgetika učinka

Metamizol krepi protibolečinske in antipiretično NSAID. Kombinacija analgetičnih zdravil pogosto uporabljajo pri zdravljenju bolečine, da se izboljša ali ohranitev protinocicepcijo in zmanjšanje stranskih učinkov. Mehanizmi, ki so odgovorni za sinergistično analgetično aktivnostjo kombinacij metamizol in nesteroidna protivnetna zdravila, še niso v celoti izucheny- pa je v skladu z objavljenimi informacijami, je delno vključuje različne sisteme. Metamizolum učinki so obogatene z triciklični antidepresivi, peroralnih kontraceptivov, alloprinolom, vitaminov B, kot tudi alkohol.

Interakcija z opiati

Kombinirana uporaba nizkih odmerkih opioidov z metamizol lahko povzroči aditivne analgetične učinke. Poročal je o krepitvi analgezijo v kombinirano dajanje morfina in metamizol. Sinergija med opiati in metamizol lahko zaradi sprostitve endogenih opiatov in različnimi mehanizmi prenosa bolečine, ki je povezano z različnimi znotrajceličnih mehanizmov delovanja opiatov in narkotičnih analgetikov.

kontraindikacije

Metamizol je kontraindiciran pri:

• Krvne diskrazije (patološka spremembe v krvi);
• supresijo kostnega mozga;
• Preobčutljivost na metamizol;
• Preobčutljivost (imunološko posredovana) aspirina ali drugih NSAID (npr simptomi rinitisa, astme);
• Akutna porfirija jetrih prekinitvami;
• Kršitve mieloične funkcije ali bolezni obtočil sistema;
• Otroci, mlajši od 7 let.

Poskrbeti je treba pri uporabi dipirona na:

• bolezni srca, vključno s hipertenzijo, ki jo je zadrževanje tekočine in edeme poslabšala;
• Pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze;
• Razjede v prebavnem traktu, krvavitev ali perforacijo v zgodovini;
• Obstoječe okužbe;
• Jetra disfunkcija;
• porfirija;
• Ledvične disfunkcije;
• Nosečnost in dojenje.

Doziranje in upravo

Inside, odrasli - 1 miza. 2-3-krat na dan po obroku. Največji enkratni odmerek -. 1 g (tabela 2) Dnevno - 3 g (tabela 6). S podaljšanim (več kot en teden) uporabe zdravila, potrebnega za spremljanje vzorcev periferne krvi in ​​funkcionalnega stanja jeter.

Dojenčki dajemo 5-10 mg / kg telesne teže ali 3-4-krat na dan, ni večja od 3 dni (pre-sesekljanega tableta).

V / m ali / in (za hude bolečine) - 1-2 ml 50% -nega 2-3-krat na dan, največji odmerek - 2 g / dan.

Dojenčki damo 0,1-0,2 ml na 10 kg telesne mase.

Ne uporabljajo (brez posveta z zdravnikom), za več kot 3 dni v imenovanje kot antipiretik, in več kot 5 dni - imenovanje kot analgetik.

overdose

simptomi: z dolgotrajno uporabo (več kot 7 dni) pri velikih odmerkih - slabost, bruhanje, gastralgija, oligurija, hipotermija, zmanjšan krvni tlak, tahikardija, vrtoglavica, tinitus, zaspanost, delirium, motnje zavesti, agranulocitoza, hemoragičnega sindroma, z akutno ledvično in / ali jetrna odpoved, krči, paraliza dihalnih mišic.

zdravljenje: izzvati bruhanja, izpiranje želodca, slanico odvajala sprejete, aktiviranim ogljem. V skladu s pogoji iz zdravstvene ustanove - izvajanje prisiljena diureza, hemodializo, z razvojem krči - v / diazepama in barbiturati.

Pogoji skladiščenja analginum

V temnem mestu.

Hraniti izven dosega otrok

rok trajanja

Injekcijski oblika sproščanja - 3 leta.

formulacija tableta vprašanja - 5 let.

Ne uporabljate po datumu, odtisnjenega na embalaži.

Status aplikacija metamizol po vsem svetu

Metamizol je ena izmed najbolj spornih zdravil na svetu. Čeprav je njegov analgetični učinek nikoli ni bila vprašljiva, je predmet spora, je varnost metamizol, predvsem - tveganje agranulocitoze ob drog. To je zaradi tega zapleta uporabe metamizol je prepovedana ali omejena z veliko gospodarsko razvitih državah: Velika Britanija je zavrnila že leta 1965, Švedska - leta 1974, Norveška - leta 1976, Združene države - leta 1977, Danska - v 1979 g.Pozzhe te države pridružile Avstralija, Italija, Savdska Arabija, Združeni arabski emirati, Izrael, Iran, Danska in tako naprej. število držav, ki so prepovedale metamizol ali omeji njena uporaba narašča. Tako je v nekaterih državah, metamizol in vse izdelke, ki vsebujejo to preprosto vzeti iz obtoka, in drugi - prepovedana za uporabo pri otrocih in mladostnikih, in v drugih - so dovoljeni le v določenih primerih, po receptu.

Za ugotavljanje tveganja agranulocitoze in objektivne odločitve o ustreznosti metamizol v 1980-1986 gg. Izvedena je bila mednarodno študijo agranulocitoze in aplastične anemije (TheInternationalAgranulocytosisandAplasticAnemiaStudy, IAAAS), znane kot "The raziskavi Boston." V tej študiji je bilo tveganje agranulocitoze ocenjeno kot majhno - 1 na 1,1 milijona bolnikov, zdravljenih z zdravilom na teden.

To je bila zanimiva izkušnja na Švedskem. Metamizol se uporabljajo v tej državi od leta 1934, in leta 1974 je bil prepovedan zaradi visoke frekvence agranulocitoze (1 primer na 3000 bolnikov, zdravljenih z zdravilom). Po zaključku leta 1995 IAAAS metamizol na Švedskem je bila ponovno registrirana, vendar ožje označb. Prav tako je začela svojo preiskavo, ki je bil posnet stranske učinke metamizol. Leta 1999 je bil metamizol spet prepovedana na Švedskem, saj so švedski znanstveniki ugotovili, da je tveganje agranulocitoze ni manjša od 1 1439 receptov drog.

Tako metamizol popolnoma prepovedan v več državah, na voljo le na recept v drugo (včasih z močnimi opozorila, včasih - ne), in so na voljo za uporabo v tretji. Na primer, da je ni na voljo v ZDA, vendar je priporočljiva za zdravljenje pooperativne bolečine v Nemčiji.

Slika 3. Pravni status države na Plenic izpuščaj Metamizolum 2014. Siva: ni podatkov, verjetno v javni domeni - če se država ni razvila, drugače - verjetno prepovedana. Svetlo modra - na voljo z omejitvami. Modra barva - recept s tesnimi omejitvami. Orange - recept s širokimi omejitvami. Red - popolnoma prepovedani.

analogi

Obstaja veliko zdravil, ki vsebujejo metamizol natrij sam ali v kombinaciji z drugimi aktivnimi vedestvami (npr pitofenone, fenpiveriniya bromid, kinin, kofein, bendazol, naproksen, fenobarbital, acetaminofen, kodein in drugi). Najbolj znani med njimi so:

• analgin;
• Novalgin;
• spazmalgon;
• baralgin;
• tempalgin;
• Pentalgin;
• andipal;
• Spazgan.

Samo v Rusiji je 144 droga vozil, ki vključujejo natrijev metamizol. 67 od njih se imenuje "Analgin"