Nevrobiologija odvisnosti od alkohola

Alkoholizem - resna bolezen za človeka, ki je tudi zelo drago za družbo. Glavni cilj raziskave alkohola je raziskati živčne substratov, povezanih s prehodom z uživanjem alkohola do odvisnosti od alkohola.

Pozitivna okrepitev je pomembno v zgodnjih fazah uporabe in zlorabe alkohola.

Negativna okrepitev je lahko pomembno v začetku prehrano ljudi alkohola, sodelujejo v povezanih z samozaposlenih čustvenih motenj, vendar njegova vloga je po prehodu v odvisnosti narašča.

Kronična izpostavljenost alkohol povzroča spremembe v nevronskih vezij, ki nadzorujejo motivacijske procese, vključno vzburjenja, plačilo in stresom. Te spremembe vplivajo na sisteme, ki uporabljajo signalnih molekul:

• dopamin,
• opioidni peptidi,
• gama-aminomaslena kislina,
• glutamat
• serotonina,
• kot tudi sisteme, ki modulirajo odziv možganov na stres.

Te neuroadaptation povzročajo spremembe v občutljivosti za učinke alkohola po ponovljeni izpostavljenosti (tj. E. občutljivosti in tolerance) in odprava stanja po prenehanju alkohola.

Kronična izpostavljenost alkohola vodi tudi do stalnih nevronska pomanjkljivosti, od katerih so nekatere lahko popolnoma opomore po daljšem obdobju vozderzhaniya.Tem vsaj, telo je občutljiva na ponovitve, tudi po daljšem obdobju abstinence.

Nedavne študije so se osredotočili na vožnjo sisteme nagrajevanja in možganov stresa, smo pospešeno naše znanje o sestavnih delov odvisnosti od alkohola in da prispeva k razvoju novih strategij zdravljenja.

Alkoholizem, znan tudi kot odvisnost od alkohola, je kronična recidivno bolezen, ki je postopno in ima resne škodljive učinke na zdravje.

Razvoj alkoholizma je značilna pogoste epizode zastrupitve, odvisnosti od alkohola, uživanje alkohola kljub negativnih posledic, kompulzije iskati in uživati ​​alkohol, izgubo nadzora pri omejevanju porabe alkohola, pojav negativno čustveno stanje v njegovi odsotnosti.

Kompulzije (lat compello -. «Pozivamo" [1], ang kompulzivne -. «Kompulzivne", "prisilno") - sindrom, ki je periodično, v naključnih časovnih presledkih, ki se pojavljajo kompulzivno vedenje. Dejanja, ki, kot je človek čuti, da mora opraviti. Neupoštevanje teh ukrepov poveča anksioznost osebo, dokler se ne obupajte odpornost urgentne. Kompulzivne simptomov značilnih za obsesivno-kompulzivne motnje in motnje osebnosti anankastnogo. Kompulzije lahko (ni pa nujno), povezane z obsesij - vsiljive misli.

Glavni namen temeljnih raziskav je študij alkoholizma nevronskih osnov alkohola in patološke napredovanja v odvisnosti od alkohola. Predklinične študije uporabljajo številne metode ocenjevanja molekularne, celične in vedenjske dogodke, povezane s prehodom v odvisnosti od alkohola. Te tehnike se uporabljajo v povezavi z živalskih modelih, ki posnemajo različne sestavine odvisnosti od alkohola pri ljudeh.

Kronična izpostavljenost velikih odmerkov alkohola vzrok kontradaptivnye nevronskih spremembe, ki vplivajo na motivacijske lastnosti alkohola in nadzirane nadaljnje iskanje alkohola. Ta članek povzema nekatere temeljne nevrobiološke mehanizmov, povezanih z motivacijske vidike odvisnosti od alkohola. To je na kratko razpravljali o vlogi sistemov nagrajevanja in možgane stresa, še posebej v nevrodegeneracije, povezane z daljšo izpostavljenostjo alkohola, potencialne ponovitve bolezni in okrevanja z dolgoročno abstinenco.

Ojačitve in prehod od alkohola uporabo zasvojenosti

Okrepitev - je proces, s katerim se odziva ali vedenje poveča na podlagi preteklih izkušenj.

pozitivna okrepitev Opisuje stanje, v katerem je domnevno pozitivna spodbuda ali izkušnje (npr alkohol povzroča evforijo) povečuje verjetnost, da bo oseba, ki razvijejo določene reakcije (npr obnašanje alkohola išče).

negativna okrepitev To se pojavi, ko je verjetnost instrumentalnih reakcije (npr vedenje iskanju alkohola) se poveča, če je reakcija omogoča osebi, da se prepreči ali ublaži (npr, izogibanje reakcija) neprijeten dražljaj.

Pri odvisnosti od alkohola, pogosto neprijeten dražljaj sestavljajo motivacijske / afektivna simptomi (npr tesnobe, disforija, razdražljivost in čustvena bolečina), ki se pojavijo, ko odsotnost alkohola (npr med abstinenco), ki je rezultat predhodne prenehanju alkohola.

Tako lahko ljudje pijejo, da se prepreči ali ublaži tesnobo, da so izkušnje, ko ste prenehali piti. Pri pozitivni in negativni ojačitev, lahko dražljaji, ki so povezani z alkoholom ali prekinitvi dajanja zdravila motivirati nadaljnje raziskovanje alkohola.

Alkohol se lahko s tako pozitivne in negativne okrepitve povzročil, čeprav njihov relativni prispevek razlikuje med prehodom z zlorabo alkohola in odvisnosti.

Pozitivni armaturne učinki alkohola ponavadi prepoznavajo kot pomembni motivaciji v zgodnjih fazah uživanja alkohola. Ti učinki so običajno preučevali s pomočjo živali modelov.

Negativne armaturne učinki alkohola lahko spodbujajo uporabo alkohola v zgodnjih fazah pri ljudeh, ki trpijo zaradi duševnih motenj in spremljevalec z uporabo alkohola sebi te motnje. Istočasnega težave z alkoholom in tesnobe depresivnih / bipolarnih motenj je skupna.

Tako lahko ti ljudje alkohol za lajšanje simptomov bolezni. Vendar pa, kot pravilo, negativni armaturne učinki alkohola postala pomemben del motivacije piti alkohola med prehodom v odvisnosti, ko odtegnitveni simptomi pojavijo po prekinitvi alkogolya- v tem primeru oseba, pijače, da bi se izognili tem odtegnitvene simptome.

neuroadaptation

Spremembe za okrepitev vrednosti na prehodu iz uporabe in zlorabe alkohola glede na prikazovalno (števec) prilagoditvenih sprememb nevronske kot posledica kronične izpostavljenosti velike količine alkohola.

V zgodnjih fazah uživanja alkohola, je v veliki meri motivirani s pozitivnimi armaturnih učinki alkohola, medtem ko je stanje odvisnosti motivirani z uporabo pozitivnih in negativnih krepijo učinke. Številni procesi prispevajo k večji motivaciji raziskav alkohola v razvoj odvisnosti.

Preobčutljivost se nanaša na povečanje okrepitve po ponavljajoči se izpostavljenosti.

Toleranca pomeni zmanjšanje učinkovitosti ojačitev po ponovljeni izpostavljenosti. Ko tam neuroadaptation, izločanje alkohola iz telesa vodi do razvoja odstopnega (sindrom abstinence).

• Preobčutljivost. Teorija spodbujanja preobčutljivosti stanj, ki povzročajo odvisnost snovi, ki aktivirajo živčne sistem, ki je odgovoren za vezavo spodbud dogodkov, povezanih z aktivacijo sistema. Posledično so učinki alkohola tesno povezana z želeno dražljaj. Po ponavljajoči se izpostavljenosti do alkohola, želja, da bi postala močnejša in preoblikoval v hrepenenje za alkohol. Čeprav je ta teorija pogosto uporablja za opis odvisnosti od drugih snovi, se njegova vloga potrjena in razvoj alkoholizma.
• Toleranca. Organizem, ki je kronično dovzetna za alkohol razvije toleranco do funkcionalnih, presnovnih učinkov in ojačitvenih lastnosti. Po razvoju tolerance do prijetne učinke alkohola, oseba, ki potrebuje večje odmerke alkohola, da se doseže enak učinek. To postopno povečevanje odmerka alkoholnih pijač vodi k večji strpnosti prijetne učinke alkohola.
• umik. Po kronične izpostavljenosti alkoholu, povzroča izločanje številnih simptomov sindroma, nekateri povečujejo motivacijo iskanj in uporabe alkohola (tj imajo motivacijski pomen). Fiziološki vidiki sindroma ponavadi traja do 48 ur po prenehanju izpostavljenosti alkohola in vključujejo epileptičnih napadov, motenj gibanja, vegetativnih motenj (na primer, potenje, tahikardija, tesnobe). Poleg tega, je abstinenca povezana z negativno čustveno stanje, za katero je značilna anksioznost, disforija in razdražljivost, ki se običajno razvije v zgodnjih fazah umika, vendar pa lahko traja zelo dolgo časa. Allostazautverzhdaet teorija, ki negativno čustveno stanje, ki ga odtegnitvenega sindroma povzroča je glavna gonilna sila težnjo do ponovitve alkohola.

Nevronska mreža možganov, ki posredujejo alkohola okrepitve

Nevronska mreža lahko predstavimo kot zaporedje živčnih celic (npr. E. nevronov), ki so med seboj povezani in posreduje informacije v zvezi z določeno funkcijo. V tem vezju se podatki prenašajo med nevroni uporabo elektrokemijskih signalne procese. Aktivirani nevroni javnost kemično signalne molekule (t. E. nevrotransmiterjev), ki se vežejo na specifične proteine ​​(npr. E. receptorjev) o drugih nevronov.

Odvisno od nevrotransmiterja vključen, se ta vezava vodi k električno stimulacijo ali inhibicijo nadaljnjih nevronov v omrežju. Alkohol komunicira z več nevrotransmiterjev sistemov v nevronskih mrež nagrajevanja in stresa v možganih. Te interakcije povzročajo akutne krepijo učinke alkohola.

Pri kronični izpostavljenosti, te interakcije vodijo do sprememb funkcije nevronov, ki so osnova za razvoj preobčutljivosti, strpnosti, umika in sindroma odvisnosti. Študije, ki uporabljajo farmakološkega, celični, molekularno, vizualizacijo, genetske in proteomskimi tehnike so že ugotovili, podrobnosti o nekaterih etike alkohola učinkov. Slika 1 prikazuje spremembe v vlogi omrežij pozitivne in negativne okrepitve med prehodom od uživanja alkohola v odvisnosti od alkohola.

Slika 1. Spremembe v nagrajevanje nevronske aktivnosti omrežja posreduje akutnih pozitivne ojačitvene učinke alkohola, in poudarjajo omrežja posredovati negativno ojačitev glede na prehodu iz uporabe alkohola do alkoholizma.

Ključni elementi sistema nadomestil so dopamina (DA) nevronov in opioidni (VTA), ki delujejo v ventralno tegmental prostoru in pri čemer je jedro accumbens in ki se aktivirajo ob prvi uporabi alkohola v zgodnjih fazah pri napredovanju odvisnosti.

Ključni elementi nevronske mreže so stresni kortikotropin sprostitvenega faktorja (CRF) in norepinefrina (NE) sproščajo nevroni, ki se stekajo na GABA internevronov v osrednjem jedrih amigdala in ki se aktivirajo med razvojem odvisnosti.

nagrajevanja in nevrotransmiterjev sistemi nevronska omrežja

1. Dopamin sistem.  Dopamin je nevrotransmiter, ki se ukvarja predvsem v nevronske mreže, ki se imenuje mezolimbičnega sistem, ki povezuje srednjih možganov ventralni regijo pnevmatike s sosednjo jedra (nucleusaccumbens). Ta mreža vpliva na način, kako telo je usmerjeno v spodbujanje sprememb v okolju - to je spodbudno vpliva na motivacijo. Študije kažejo, da ima dopamin vlogo tudi pri spodbujanju motivacije, povezane z akutne zastrupitve z alkoholom. Na primer, lahko alkohol blokirana z dajanjem majhnih odmerkov spojine, ki posega v normalno delovanje dopamina (m. E. dopamin antagonista) neposredno v jedru accumbens. Poleg tega uživanje alkohola in tudi pričakuje, da bo na voljo alkohol povzroči sproščanje dopamina v jedru accumbens, ki je določen s povečanjem stopnje v vmesnih nevronov obkroža tekočino. Kljub temu, da sistem škoda mezolimbicheskoydofaminovoy ne odpravi okrepitev alkohola, kar pomeni, da je dopamin pomembno, vendar ni nujno, del armature alkohola. Končno, abstinenca od alkohola povzroči znižanje funkcijo dopamina v odvisnih oseb, ki bi lahko prispevali k simptomov abstinence in ponovitve alkoholizma.
2. Opioidni sistem. Endogeni opioidi so majhne molekule, naravno pridelana v telesu, ki spominjajo na morfij in sodelujejo v akciji opiatov in alkohola. Obstajajo trije razredi endogenih opioidov: endorfinov, enkefalini in dinorfin. Vsi delujejo z reakcijo s tremi podtipi opioidnih receptorjev - ,, in. Raziskovalci so predpostavili, da je pozitivna okrepitev alkohola posredovana vsaj -otchasti, sproščanje endogenih opioidov v možganih. To hipotezo podpirajo številne študije, ki dokazujejo, da opioidne antagoniste, ki delujejo na vseh podtipov opioidnih receptorjev, ali samo nekatere podtipe, zavirajo porabo alkohola številnih vrst in modelov. Poleg tega, popolno inaktivacijo receptorjev blokov -opioidnyh samostojno uporabo alkohola pri miših. Naltreksona drog, nespecifična opioidni antagonist receptorja, ki se trenutno uporablja za zdravljenje alkoholizma pri ljudeh in je še posebej učinkovita za zmanjšanje težkega sistema pyanstva.Opioidnaya vpliva uživanja alkohola s pomočjo interakcije z mezolimbicheskoydofaminovoy sistemom in neodvisno od tega, kot je nakazano s povečanjem alkohola na psihomotorične ekstracelularni endorfini v jedru accumbens (glej. sl. 2). antagonistov opioidnega receptorja preprečevanje posledic alkohola plačilo, ki deluje v ventralno tegmental prostora, so osnovne accumbens in osrednje jedro amigdala.
3. gama-aminomaslena sistem kisline.Gama-aminomaslena kislina (GABA) je poglavitni inhibitorni nevrotransmiter v možganih. Deluje s pomočjo dveh podtipov receptorjev imenuje GABA v in GABA_B. Alkohol lahko poveča GABA aktivnost v možganih preko dveh glavnih mehanizmov:
4. To lahko delujejo na GABA sproščanje (m. E. presinaptične) nevronov, kar vodi do povečanega sproščanja GABA, ali
5. Deluje lahko na sprejemanje signala (r. F. postsinaptičnem) nevron olajša aktivnost receptorja GABA.

Poraba alkohola zavirajo spojine, ki vplivajo na delovanje GABA receptorja(antagonisti receptorjev M. E., GABA), Kot tudi spojine, ki stimulirajo GABA receptorje_B (M. E., Agonisti GABA_B) V jedru accumbens, ventralni Globus pallidus, so osnovne podpiranje končne lamele in amigdala. Od teh, osrednji jedro amigdala - območja možganov pomemben za uravnavanje čustvenih stanj - še posebej občutljive na inhibicijo alkohola s pomočjo spojin, ki delujejo v sistemu GABA (tj GABA-Ergić spojin ..). Dejansko so akutne in kronične učinke alkohola povzroči povečanje prenosa signalov s pomočjo GABA v regiji možganov. Nadalje, spojine, ki delujejo na določenih sestavnih delov sestavljene GABA-receptorja (npr 1-podenota) zavira pitje alkohola, če vstopijo v ventralni Globus pallidus - pomembno področje, ki sprejema signale iz nevronov, ki se nahajajo v amigdala.

Kronična izpostavljenost alkohola pripelje tudi do sprememb v sistemu GABA. Na primer, v nekaterih predelih možganov alkohol vpliva na ekspresijo genov, ki kodirajo sestavine GABA-receptorja. To je bilo dokazano s spremembami v sestavi podenot v receptorje v teh območjih, katerih večina je ujemal zmanjšanje in povečanje 1- 4-podenote.

GABA deluje-receptorji so tudi regulirani molekule znan kot nevroaktivni steroidi, ki se proizvaja v možganih in drugih organov. Alkohol povečuje raven mnogih nevroaktivni steroidov v možganih. Ta povečana aktivnost nevroaktivni steroidov v možganih po izpostavitvi alkohol je neodvisna od njihove proizvodnje v perifernih organov. Če povzamemo, ti rezultati kažejo, da so nevroaktivne steroidi lahko pomembni modulatorji sprememb funkcijskih GABA v času razvoja odvisnosti od alkohola, se lahko delujejo neposredno na GABA-receptorji.

6. glutamat sistem. Glutamat je glavni Razburljiv nevrotransmiter v možganih. Deluje skozi več podtipov receptorjev, vključno z NMDA-receptorja. Sistem glutamatauchastvuet pri akutnih ojačitvenih učinkov učinkov alkohola in alkoholnih v organizmu mogoče simulirati z antagonisti NMDA-receptorja. Za razliko učinek na GABA, alkohol zavira aktivnost glutamata v možganih. Na primer, akutni učinki alkohola zmanjšuje zunajcelične ravni glutamatnih v možganih, ki se imenuje striatum (striatum), ki med drugimi strukturami, ki obsega jedro accumbens. Akutna alkohol zavira tudi-glutamat posredovanega signaliziranja v osrednjem jedru amigdala - učinek, ki je okrepljen s kroničnim izpostavljanjem z alkoholom. Namesto tega alkohola vpliva glutamata prenosnega signala s spreminjanjem NMDA receptorjev in mGluR5 receptorje imenovane funkcije (metabotropnyyglutamatny 5. podtipa receptorja). Sodelovanje NMDA receptorjev v alkoholizem je še posebej zanimiva, ker igrajo vlogo pri neuroplasticity - postopek označen s nevronske preoblikovanja, kar je verjetno prispeva k večji razdražljivost in atrakcije z abstinenco od alkohola. Ker alkohol ponavadi zmanjša aktivnost glutamata, možgani prilagaja kronične izpostavljenosti in podpira "normalno" stanje, povečanje aktivnosti glutamata. Ko je uživanje alkohola ustavi, povečana funkcionalnost nevronov glutamatnega receptorja si preveč občutljiv na glutamatnih vzbujanja signalov, ki vodi k povečanju vozbudimosti.Soedineniya deluje v glatamata sistema, ki se uporablja tudi za zdravljenje odvisnosti od alkohola. Na primer, zdravilo akamprosat modulira prenosnega signala s pomočjo glutamat, ki deluje NMDA in / ali metabotropnyeglutamatnye receptorje. Tako se zmanjša prekomerno aktivnostjo glutamata, akamprosatom zavira prekomerno uživanje alkohola. Zdi se, da je ta proces odvisen od sodelovanja genov, kot so pER2, ki so običajno sodelujejo pri vzdrževanju normalne časovne razlike. Akamprosat sposobnost zatreti uživanja alkohola opaziti v različnih vrst, in zdravilo je bil odobren za zdravljenje alkoholizma v ljudeh na prvem mestu - zaradi svoje domnevne sposobnosti, da zmanjšuje neustavljivo privlačnost do alkohola in negativnega vpliva na trezen alkoholikov.
7. Serotoninski sistem.Nevrotransmiterja serotonina (znan tudi kot 5-hidroksitriptamin) je že dolgo predmet študije potenciala farmakoterapiji alkoholizma, saj natančno določena povezava med izčrpavanje serotonina, impulzivnosti in alkohola. Farmakološki spojine, ki vplivajo na serotoninski sistem z inhibicijo ponovnega privzema serotonina ali blokiranje določenih podtipe serotoninski receptor, inhibirajo uživanja alkohola pri podganah. Vendar pa nekateri issledvoateli razpravljali, ali so te spojine vplivajo na uživanje alkohola, ne da bi to vplivalo na splošno obnašanje celote. Med abstinence od alkohola, sproščanje serotonina v jedru accumbens pri podganah zatreti in zmanjšanje delno reverzibilni uporabo uživanje alkohola.

Nevronska mreža stres in nevrotransmiterjev sistemi

Kortikotropin sproščujoč faktor in nevropeptid Y. Nedavna raziskava je pripeljala do hipoteze, da je prehod k odvisnosti od alkohola vključuje ne samo frakcijo nevronskih mrež, vključenih v nagrado, pa tudi mreže, ki posredujejo odzivov na stres.

motnje zaradi uživanja alkohola, ki jih stresa sistemov in lajšanje stresa v možganih povzroča prispeva k negativnim čustveno stanje, ki je značilno za odvzem alkohola. Eden od stresa signalizacijo molekule vsebujejo kortikotropin sproščajoči faktor, ki se proizvaja in izloča v hipotalamusu, aktivira glavno telo stresno sistem, imenovan hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza.

Vendar pa je aktivacija-kortikotropin sprošča faktor sistema zunaj hipotalamusa vodi tudi k razvoju države z izrazito anksioznosti pri živalih. Nekatere ugotovitve kažejo, da ekstragipotalamichny kortikotropin sprošča dejavnik prispeva k razvoju odvisnosti od alkohola.

Na primer, pri podganah so odvisni od alkohola imajo povišano vsebnost ekstracelularnega-kortikotropin sprostitvenega faktorja pri centralnih jedra amigdala. Poleg tega uporaba antagonistov-kortikotropin sprostitvenega faktorja neposredno v tej možganov regiji zatira anksioznost in povečano porabo alkohola so povezane z odvisnostjo od alkohola.

NeyropeptidY - druga molekula sodeluje pri urejanju stresni odziv organizma. Ima nevronske in vedenjski profil, ki je skoraj nasprotje-kortikotropin sprošča faktorjem.

Na primer, nevropeptid Y je močan vpliv na zmanjšanje anksioznosti pri živalih. Nadalje, pri podganah z odvisnostjo od alkohola med abstinenco opazili zmanjšanje nevropeptid Y v osrednjih jedra amigdala. Poleg tega stimulacija njeno aktivnost v tem možganov regiji zatira tesnobe in povečanje uporabe alkohola.

Anatomske porazdelitev nevropeptid Y in-kortikotropin sprostitvenega faktorja močno prekrivajo, kar potrjuje, da lahko eden od njih služi kot "pufer" za druge učinke.

Nova stresom sistem. Obstaja veliko takšnih sistemov, ki so lahko pomembni za razvoj odvisnosti od alkohola, vključno s tistimi, povezane z noradrenalina oreksina, vazopresina, dinorfin, nociceptinskega, nevrokinin in neyropeptidomS.

Nedavna študija je pokazala, da so nevrokinin-1 in njegove receptorje možni cilji za farmakološko zdravljenje alkoholizma. Študija je pokazala, da je celotni genski blokiranjem nevrokinin-1 zavira uživanja alkohola pri miših. Na podlagi teh rezultatov je bila uporabljena možganskega slikanja in farmakoloških pristopov dokazati, da je antagonizem nevrokininsko-1 receptorjev zmanjša želja in odziv nevroendokrini na signale, povezane z alkoholom.

Kasnejše faze odvisnosti od alkohola

nevrodegeneracije

Kronična izpostavljenost visokim dox alkohola lahko povzroči velike spremembe v morfologiji, proliferacijo in preživetje nevronov. Na primer, so normalne novi nevroni nenehno ustvarjen iz živčnih matičnih celic v celotnem življenju organizma. Pri podganah, zlorabe alkohola, proliferacije nevronskih izvornih celic in preživetja nevrona med izpostavljenostjo alkohola zmanjšala.

tehnike slikanja so pokazale tudi znatno zmanjšanje obsega veliko možganskih struktur v ljudi-alkoholikov, zlasti čelnega korteksa in male možgane, čeprav se zdi dolga obdobja abstinence prispevati delno obnovo teh strukturnih primanjkljajev.

Prefrontal in orbitofrontal korteks igrajo osrednjo vlogo pri izvršilnih funkcij, kot so odločanje. V skladu s tem se lahko primanjkljaj na teh predelih možganov vplivajo na motivacijske nevronskih mrež, ogrožena sposobnost telesa, da zavira impulzivno vedenje, in s tem prispevajo k nadaljnji uporabi alkohola.

V zadnjem času so bile uporabljene tehnike slikanja pokazati, da imajo alkoholiki majhen obseg amigdala kot ne-pivcev, in je napovedni dejavnik za kasnejši alkohola ponovitve. Ta trend se raziskuje razvoj, ohranjanje in ponovitev alkoholizma v predkliničnih in kliničnih študij.