Raziskovalci so odkrili, kako lahko imunski sistem ustvari nevarne mutacije DNK, ki se bori proti okužbi

Kronično vnetje zaradi bolezni ali izpostavljenosti nevarnim kemikalijam povzroča, je že dolgo povezana z rakom, vendar ni bilo jasno, kako natančno se ta proces.

Bogdan Fedeles (desno), glavni avtor novega članka o odnosu med kroničnim vnetjem in raka, upoštevajoč vzorec DNK skupaj z profesor John Essigmanom, ki vodi na trenutno raziskave.

Zdaj so raziskovalci na MIT odkrili natančen mehanizem, s katerim kronično vnetje opeklin pripeljalo do raka. To odkritje bi lahko vodilo k boljšemu preprečevanju tumorjev v prihodnosti.

V članku, objavljenem v zborniku Journal of National Academy of Sciences, so raziskovalci opisujejo kot eno od snovi, ki jih imunski sistem, ki se uporabljajo za boj proti okužbi, lahko sama ustvari DNK mutacije, ki povzročajo raka.

Vsak peti malignost je verjel, da se jo povzroči vnetje, in prispeva k njej. "Te vrste raka lasti in mezoteliom - vrsta pljučnega raka, ki ga povzroči vnetje zaradi kronične izpostavljenosti azbestu, in raka na debelem črevesu pri ljudeh z zgodovino vnetne črevesne bolezni," - pravi Bogdan Fedeles, raziskovalec na Oddelku za biološki inženiring na MIT, glavni avtor članka .

Prirojen imunski odziv

Vnetje je del prirojenega odgovora proti preplavljajo patogenov ali potencialno škodljivih dražljajev. Imunski sistem napade okupator z velikim številom aktivnih molekul, namenjenih za nevtralizacijo, vključno z vodikovim peroksidom, dušikovega oksida in hipokloraste kisline.

Vendar pa lahko te molekule povzroči tudi kolateralno škodo na zdravih tkiv po vsem mestu okužbe. "Prisotnost tujega patogena aktivira imunski odziv, ki poskuša za boj proti bakterijam. Vendar je tudi škoda nekaj normalnih celic, "- je pojasnil Fedeles.

Prejšnja delo Peter Dedona, Steven Tannenbaum. Vaughan in James Gerald Fox (vsi - Profesor biološki inženiring na MIT) je pokazala prisotnost poškodb DNK pri delu strukture imenom 5-hlortsitozin v vnetih tkivih miših, okuženih z patogenov Helicobacter hepaticus. Ta lezija - Poškodovane oblika normalna baza citozin - imenovana aktivna molekula hipokloraste kisline, - glavna sestavina gospodinjsko belilo, - ki se proizvaja z imunskim sistemom.

Raziskovalci so odkrili postopek, s katerim lahko kronično vnetje privede do raka. Slika 1 prikazuje običajen par dušikove baze citozin (C) in gvanin (G). Na sliki 2, vnetja, predstavljena z rdečim ozadjem, odškodnine par dušikovih baz. atom klora vezan na citozin, kar ima za posledico kršitve svojega imenovanega 5-hlortsitozin. Na sliki 3 je lahko modificiran citozin se tvori par s adenin (A). Slika 4 usmerja adenin vdelave timin (T) v začetni položaj (C). Tako tvorba 5-hlortsitozina rezultati DNA pri nastajanju mutacij (substitucij parova C: G dvojica za T:)

John Essigman, profesor kemije, toksikologije in biološki inženiring na Massachusetts Institute of Technology, vodilni te študije, je dejal, da je 5-hlortsitozin prisotna v visokih ravneh v tkivih.

"Ugotovili so, da je kršitev dolgo časa ostal v DNK, kar pomeni, da ne obstaja sistem znižanje za njihovo odpravo, - pravi profesor Essigman. - Če so mutagene tudi kršitve, ki jih lahko sprožijo raka ".

Sekvenciranje DNA za razvoj tumorjev prebavil pokazala dve vrsti mutacij: bazo citozin spremenjen v timin bazo in adenin lokaciji spremenjen v gvanina bazami. Ker je 5-hlortsitozin še ni bilo raziskano kot potencialno rakotvorno mutagena, raziskovalci odločili, da razišče kršitve nadalje v poskusu, da bi odkrili svoje mutagene sposobnosti.

Z uporabo tehnike že razvili v laboratoriju profesorja Essigmana, so raziskovalci prvič dano kršitev 5 hlortsitozin na določenem mestu v genomu bakterijske virusa. Nato so ponovili virusa v celico.

Raziskovalci so ugotovili, da je, namesto da bi vedno sodelujejo v paru z gvanin osnove tako kot citozin, 5-hlortsitozin vstopi v paru z adenin v 5% - klinično pomembne frekvence mutacij.

poškoduje DNA

Rezultati kažejo, da imunski sistem, ko ga povzročajo infekcije, proizvaja hipoklorasto kislino, citozin v okvari DNK, ki obkroža zdravega tkiva. Ta poškodba vodi k dejstvu, da bodo nekateri baza citozin 5-hlortsitozinom taline.

Bogdan Fedeles Model ima 5 hlortsitozina - mutagene kršitve DNK, ki se pojavljajo v vnetih tkivih, ki lahko pojasni povezavo med kronično vnetje in raka.

Poleg tega so raziskovalci kažejo, da hipoklorova kislina vpliva tudi citozina nukleotidov v bazenu, ki se celice uporabljajo kot nukleotidov rezervoar, ki je lahko del DNA, ki ločujejo celic. "Po eni strani je 5-hlortsitozin tvorjen v genomu DNA. Drugič je mogoče nastala v bazenu nukleotidov, kar pomeni, da so ti nukleotidi mutagene sami, - je pojasnil profesor Essigman. - Ta scenarij je najbolje pojasniti z delom James Fox in njegovi kolegi v raka prebavil ".

Da bi potrdili, da je 5-hlortsitozin mutagene v človeški DNK, so raziskovalci ponovili genom obsega kršitve z množico različnih vrst polimeraze - encima, ki zbira DNA - polimeraza, vključno človeku. "V vseh primerih smo ugotovili, da je 5-hlortsitozin mutagene in povzroči enake vrste mutacij najdemo v celicah - Fedeles dejal. - To nam daje zaupanje, da dejansko pride ta pojav v človeških celicah, ki vsebujejo visoko raven 5-hlortsitozina ".

Poleg tega je značilnost mutacije C-do-T (substitucija citozina ga timin) je zelo pogost in je prisoten v več kot 50% mutagenih podpisov, povezanih z malignimi tumorji. "Prepričani smo, da je v kontekstu-vnetja povzroča poškodbe DNK, mnoge od teh mutacij lahko s 5-hlortsitozinom povzročil morda v povezavi z drugimi vrstami mutacij kot del mutacije podpisov" - Fedeles dejal.

Inshen Wang, glavni raziskovalec na oddelku za kemijo, Univerza v Kaliforniji, Riverside, ni vključena v raziskavo, pravi, da je članek opisuje novo sistematično povezavo med kronično vnetje in raka. "S kombinacijo biokemičnih, genetskih, bioloških pristopov so raziskovalci odkrili, da lahko 5-hlortsitozin vodi do povečanja pogostosti mutacije v C-T, ki so pogosto opazili pri človeških rakih," - dejal Wang.

Vzorci študija tkiva pacientov, ki trpijo zaradi vnetne črevesne bolezni, ugot precejšnja količina 5-hlortsitozina. Primerjajte te ravni s sklepi znanstveniki, raziskovalci napovedali, da se lahko kopičenje kršitev poveča pogostnost mutacij v celicah do 30-krat.

Zdaj so raziskovalci nameravajo izvesti dodatne študije za potrditev svoje napovedi.